Otto Weiß wurde am 28.4.1912 in Mülheim an der Ruhr als Sohn einer Kaufmannsfamilie nach drei Töchtern geboren. Nach Absolvierung der Volksschule besuchte er das humanistische Gymnasium seiner Heimatstadt, das er am 25.2.1921 mit dem Zeugnis der Reife verließ. Es folgte das Studium der Rechts- und Staatswissenschaften. Das nach dem Studium folgende Referendariat absolvierte er bei der Staatsanwaltschaft in Duisburg, dem Amtsgericht in Mülheim an der Ruhr, dem Landgericht in Duisburg, beim Landratsamt in Bonn, bei der Stadtverwaltung und dem Finanzamt in Mülheim, beim Polizeipräsidium in Recklinghausen sowie bei den Regierungspräsidien in Münster und Köln. 1924 legte Otto Weiß am Oberlandesgericht in Hamm die Referendarprüfung ab, die große Staatsprüfung für den höheren Verwaltungsdienst 1928 im Preußischen Ministerium des Innern in Berlin.

Mit der Arbeit „Die eigenwirtschaftliche Tätigkeit der Stadt Mülheim a. d. Ruhr in Vorkriegszeit und Heute. Ein Beitrag zum Problem der Kommunalwirtschaft" wurde Weiß 1929 an der Universität Münster zum Dr. rer.pol. promoviert.

Sein konsequenter Glaube als Katholik brachte Weiß zunehmend in Opposition zum Nationalsozialismus. Als mittlerweile suspekter Verwaltungsbeamter wurde er zum Polizeipräsidium nach Breslau strafversetzt. Nach der Teilnahme an einer militärischen Übung im Jahre 1936 wurde Weiß mit dem Beginn des Polenfeldzugs am 1.9.1939 eingezogen, jedoch bald „UK" (unabkömmlich) gestellt und wieder nach Breslau entlassen. Zu Beginn des Jahres 1943 erneut zur Wehrmacht eingezogen, kam er nach Rumänien. Nach   der Schlacht um Stalingrad ausgesprochenen Kapitulation der 6. Armee am 2.2.1943 wuchs in dem nachdenklichen Juristen die Einsicht, der Krieg könne nicht mehr gewonnen werden. Nach den zur Verfügung stehenden Quellen setzte Weiß die Denkschrift „Auftrag zur Rettung Deutschlands" auf, womit er den ehemaligen Leipziger Oberbürgermeister Carl Friedrich Goerdeler (1884-1945) und seinen Widerstandskreis auf sich aufmerksam machte. Als Weiß im Sommer 1943 Heimaturlaub erhielt, soll er bemüht gewesen sein, für seinen Plan Mitstreiter zu finden; bei dieser Gelegenheit soll auch seine Schwester Elisabeth davon erfahren haben. Angesichts der mit diesem Risiko verbundenen heiklen Situation beschloss er, seine Ideen im Ausland zu verwirklichen; dabei nahm er auch zu dem früheren Zentrumspolitiker und ehemaligen Reichskanzler Dr. Heinrich Brüning (1885-1970, Reichskanzler 30.3.1930-30.5.1932) Kontakt auf. Allerdings misslang sein Versuch, die Schweizer Grenze zu passieren. Zwar wusste er um die Möglichkeit zur Flucht, allein die Sorge um seine betagten Eltern und um seine Schwestern, die dann der Sippenhaft verfallen wären, bewogen ihn auszuharren.

 Im August 1943 wurde Weiß von einem namentlich bekannten, vorgeblich zum Goerdeler-Kreis gehörenden Stabsoffizier verraten. Es folgte die Verhaftung sowie die Einlieferung in das Breslauer Gefängnis. Der berüchtigte Präsident des Berliner Volksgerichtshofs, Dr. Roland Freisler, eröffnete den Prozess am 14.2.1944 in Brandenburg. Anders als Weiß wurde seine Schwester Elisabeth freigesprochen, dann aber doch in das KZ Ravensbrück eingewiesen. Nach dem Todesurteil gelang es Elisabeth Weiß, ihren Bruder noch einmal zu sehen und zu sprechen. In einem Brief an ihre Verwandten daheim bekundete sie dessen christliche Gelassenheit vor und nach dem Prozess. Die sterblichen Überreste Weiß’ wurden verbrannt; die Angehörigen konnten die Urne mit der Asche nach Mülheim an der Ruhr überführen und auf dem dortigen Friedhof beisetzen lassen. Das Grab besteht bis heute.